Come i funghi medicinali combattono il cancro: un'introduzione ai meccanismi

La panoramica dei meccanismi

L'attività di composti medicinali attivi derivanti dai funghi è molto complesso e diversificato. I meccanismi più critici dei funghi medicinali sono la stimolazione del risposta immunitaria mediata dall’ospite (immunomodulazione) ed effetti citotossici/citostatici.

Entrambi inibiscono le 8 fasi principali della cancerogenesi:

infiammazione cronica (può indurre mutazioni e adattamenti che portano al cancro)
proliferazione delle cellule tumorali (divisione e crescita cellulare incontrollata)
adesione (capacità di aderire tra loro e con le cellule sane)
apoptosi (le cellule tumorali hanno perso la capacità di morte cellulare programmata)
angiogenesi (costruzione di nuovi vasi sanguigni che alimentano il tumore)
espressione genica (utilizzando le informazioni di un gene per sintetizzare un prodotto genetico, come una proteina o un RNA funzionale)
invasività (le cellule tumorali invadono e si diffondono attraverso i tessuti sani)
metastasi (diffusione ad organi distanti).

La mediazione del sistema immunitario dell'ospite, comunemente chiamata “potenziamento del sistema immunitario”, si riferisce ai vari modi di stimolare e modulare la risposta immunitaria generale e specifica del cancro mediata dall'ospite, sia innata che acquisita. I beta-glucani fungini, in particolare, influenzano questi meccanismi.

La citotossicità, o tossicità per le cellule tumorali, è un effetto diretto che porta alla morte delle cellule tumorali per necrosi o apoptosi (morte cellulare programmata). Ciò include modifiche carcinostatiche (rallentamento della proliferazione o divisione incontrollata delle cellule tumorali), maturazione più rapida in cellule benigne differenziate e modifica delle cellule tumorali in modo che il sistema immunitario possa riconoscerle facilmente.

Il componente Agarikon.1 inibisce fortemente il carcinoma a cellule squamose. — Effetti di Agarikon.1 sul carcinoma a cellule squamose in vitro.
A sinistra c'è il controllo; a destra una concentrazione al 50% di un singolo componente Agarikon.1 che dimostra un effetto citotossico diretto (uccisione delle cellule tumorali).
*Fonte: Istituto Rudjer Boskovic*

Modifiche della risposta immunitaria mediata dall'ospite

Alcuni composti dei funghi medicinali (in particolare alcuni beta-glucani) migliorano la risposta immunitaria al cancro mediata dall’ospite. Quando gli utenti consumano beta-glucani, stimolano le placche di Peyer nelle pareti intestinali. Le placche di Peyer aiutano a generare la risposta immunitaria con macrofagi, cellule dendritiche e linfociti B e T. Il corpo si adatta rafforzando il sistema immunitario.

diagramma della patch di Peyer — Le placche di Peyer, tessuti della mucosa situati nell'intestino tenue, aiutano a generare la risposta immunitaria con macrofagi, cellule dendritiche e linfociti B e T. Beta-glucani, come il lentinan da *Lentinus edodes* (shiitake), agiscono come antigeni e stimolano la risposta immunitaria.

Il Lentinan, un composto dello shiitake e un farmaco antitumorale ufficiale in Giappone, è un buon esempio di come funziona la maggior parte dei beta-glucani. Pur non essendo tossico per le cellule tumorali, il lentinano modula il sistema immunitario rendendolo più aggressivo ed efficace contro di esse. Lentinan migliora la produzione di:

sostanze che rinforzano il sistema immunitario:
- anticorpi
- citochine (interferoni e interleuchine, in particolare IL-1)

e rafforza l'attività di:

cellule killer naturali (cellule NK)
macrofagi citotossici
linfociti T citotossici e helper
vie del complemento classiche e alternative

e inibisce la creazione di sostanze che indeboliscono l'immunità (immunosoppressori).

Diagramma di flusso dell'attività antitumorale del Lentinan — Meccanismi antitumorali del lentinan (Chihara, 1981). Il lentinan, un beta-glucano specifico dei funghi, è solo uno delle migliaia di composti attivi di *Lentinus edodes* (shitake); ma attiva molteplici percorsi che portano alla distruzione delle cellule tumorali.

Come potete vedere, l'attività del lentinano è ben nota: è anche molto complessa. Il Lentinan blocca vari percorsi importanti per la progressione del cancro.

Struttura molecolare di base del lentinan, polisaccaride ad alto peso molecolare proveniente dal Lentinus edodes (shiitake). Questa struttura si ripete molte volte, il peso molecolare del lentinano è di circa 500,000 Da. È stato dimostrato che il Lentinan rafforza il sistema immunitario, combatte il cancro e le infezioni virali. — Struttura molecolare di base del lentinano, da beta glucano *Lentinus edodes* (shitake). Questa struttura si ripete molte volte; il peso molecolare del lentinano è di circa 500,000 Da.
È stato dimostrato che il Lentinan rafforza il sistema immunitario e combatte il cancro e le infezioni virali.

Altri beta-glucani (ad es. SPG, PSK...) contenuti nei funghi medicinali funzionano in modo simile, ma non allo stesso modo. Alcuni soprattutto

stimolare le risposte immunitarie innate e acquisite
aumentare la produzione di cellule immunocompetenti
aumentare le proprie capacità funzionali
aiutarli a riconoscere e uccidere le cellule cancerose
proteggere il sistema immunitario dall’indebolimento, ecc.

Attività citotossica e carcinostatica

Ci sono molti composti di funghi medicinali (alcuni polisaccaridi, polisaccaridi legati alle proteine, lignine, triterpeni, purine, polifenoli, ecc.) che non modificano solo il sistema immunitario. Alcuni di essi sono tossici per le cellule tumorali (citotossicità), mentre altri modificano leggermente il loro funzionamento.

Molti composti dei funghi medicinali mostrano attività citotossica diretta. Possono causare la morte delle cellule tumorali inducendo necrosi e promuovendo l’apoptosi. La necrosi è una lesione cellulare che porta alla morte cellulare: i composti danneggiano le membrane delle cellule tumorali e i mitocondri (la “centrale elettrica” delle cellule). L'apoptosi è una morte cellulare programmata: i composti innescano quegli eventi biochimici che portano alla morte cellulare (una delle proprietà delle cellule tumorali è che perdono questa capacità, consentendo la proliferazione, ovvero la divisione cellulare incontrollata).

Ma esistono processi più insidiosi che modificano negativamente le funzioni delle cellule tumorali: inibiscono lo sviluppo delle cellule tumorali o ne accelerano la maturazione (trasformandole in cellule benigne e differenziate), le rendono più facilmente rilevabili e vulnerabili al sistema immunitario, ecc.

Diagramma del meccanismo di apoptosi (vie di trasduzione del segnale). — Come la maggior parte dei processi cellulari, l'apoptosi cellulare è piuttosto complessa. L'inizio dell'apoptosi cellulare è innescato dalla famiglia di recettori del fattore di necrosi tumorale (TNF) e da segnali estrinseci.

E anche se sappiamo molto sui meccanismi, ci sono ancora molte questioni irrisolte.
La ricerca sui meccanismi continua, ma sappiamo già senza alcun dubbio che i composti dei funghi medicinali possono aiutare i malati di cancro:

migliorare i risultati complessivi (compresa la possibilità di sopravvivenza e una durata di vita più lunga)
contribuire a trasformare la malattia tumorale progressiva in una malattia stabile
ridurre le dimensioni del cancro nei tumori primari e nelle metastasi
sopportare la chemioterapia e la radioterapia, con minori effetti collaterali
tollerare meglio l'intervento chirurgico e accelerare il recupero postoperatorio migliorando la guarigione delle ferite, ecc.
prevenire l’indebolimento del sistema immunitario dovuto alla terapia antitumorale ufficiale
aumentare notevolmente la qualità della vita (più forza e resistenza, sonno e appetito migliori; meno dolore, nausea e affaticamento).

La ricerca dei meccanismi spiega questi effetti che, paradossalmente, furono osservati per la prima volta nel sperimentazioni cliniche umane – e anche riportato in studi di coorte che Myko San ha completato.